中國科學院上海有機化學研究所金屬有機化學國家重點實驗室王曉明課題組致力于研究多金屬物種參與的反應體系,包括通過金屬間電子傳遞、基團轉移實現挑戰性的轉化過程和探究內在規律、仿酶的雙多核金屬催化劑的開發和金屬團簇催化等。近日,受到前人關于SmI2單電子轉移至酰胺實現其活化以及金屬添加劑可以顯著提高SmI2介導的反應效率的啟發,王曉明團隊采用SmI2/Sm混合體系與金屬添加劑[Pd(PPh3)4]結合,實現了酰胺與芳基硼酸酯的直接脫氧芳基化反應(Angew. Chem. Int. Ed. 10.1002/anie.202104359)。該方法操作簡單且所需條件溫和,以中等至良好的收率合成了一系列具有潛在生物活性的二芳基甲胺類化合物。相關工作同時申請了中國發明專利。
酰胺是有機化學中常見的官能團之一,在精細化工、農業化學和制藥工業等相關的化合物中普遍存在。由于C-N鍵的共振穩定效應,酰胺羰基碳的親電性較弱,使得酰胺結構相對穩定,其轉化往往需要一些苛刻的條件。同時,酰胺是一類尚未被充分利用的含氮化合物,通過脫氧形成C-C鍵將其轉化為合成上重要的胺是合成化學家長期的目標之一,也是一個挑戰性的研究課題。近些年來,國內外多個課題組,包括黃培強教授、Dixon教授、Sato/Chida教授等采用三氟甲磺酸酐活化、過渡金屬催化的選擇性還原等策略實現了酰胺的活化和脫氧轉化,在該領域做出了突出的貢獻。
基于前人在挑戰性的酰胺脫氧官能團化和單電子轉移活化酰胺的工作,王曉明團隊通過將電子轉移誘導活化和1,2-硼遷移融合,實現了芳基酰胺和芳基硼試劑的脫氧交叉偶聯,可以便利地合成一系列具有潛在生物活性的二芳基甲胺化合物。該反應具有操作簡單和官能團兼容性良好等優勢,在酰胺直接脫氧合成胺的領域具有潛在的應用前景。
除了對芳基硼試劑和芳基酰胺底物的范圍進行了考察之外,作者還將該方法應用于一些藥物分子的轉化和合成中。如二級胺Norquetiapine和Desloratadine衍生的酰胺和一些含苯甲酰胺結構的藥物分子都可以應用于該反應,以中等到良好的產率得到相應的產物。從苯甲酰胺類化合物出發,該方法也可以直接合成一些包含有二芳基甲胺結構的藥物分子,如Buclizine、Mecilizine和Cinnarizine等。另外,廉價易得的釤粉與二碘甲烷反應可現場制備所需要的SmI2/Sm混合液,并且可實現克級規模的反應。這些工作進一步說明所發展的方法的實用性和應用價值?;谝恍┪墨I報道和本工作的結果,作者初步認為金屬鹽添加劑是通過介導SmI2/Sm體系向酰胺的電子轉移提高了SmI2的活性,從而促進反應的進行,大幅提高產率。深入的機理研究有待于進一步開展。
該工作的第一作者是上海有機所2019級碩士生焦繼文,王曉明為通訊作者。感謝國家自然科學基金委、上海市浦江人才計劃、上海有機所以及金屬有機化學國家重點實驗室的大力資助。
圖 酰胺直接脫氧芳基化反應及其設計思路