近期，中國科學院上海有機化學研究所金屬有機化學國家重點實驗室施世良課題組利用自主研發的ANIPE類手性氮雜環卡賓(NHC)配體實現了首例低溫(最低達零下50℃)不對稱Csp²-N偶聯反應，發展了鎳催化芳基氯和大位阻二級胺的C-N偶聯動力學拆分反應 (Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 10.1002/anie.202103803, 見圖1)。此研究突破了C-N偶聯這一歷史悠久且重要反應在溫度上的長期限制，為手性胺類化合物的合成提供了新方法，進一步豐富了金屬催化的不對稱偶聯化學，也為手性配體設計提供了新思路，有望用于其他挑戰性的不對稱偶聯反應。　  

　　芳胺結構廣泛存在于天然產物、材料與生物活性分子中，過渡金屬催化的C-N偶聯反應是構建芳胺的重要方法。在過去的幾十年中，通過多代配體的設計和發展，金屬催化的C-N偶聯反應得到了長足的進展，已成為制藥公司最常用的反應之一。但是目前該反應一般需要加熱促進反應進行，低溫(< 0 ℃) C-N偶聯反應一直未能有效實現。因而，低溫C-N偶聯反應可用來檢驗新配體的催化能力，同時低溫條件有利于提高反應的官能團兼容性、立體控制效果以及進行機理研究等。更重要的是，發展低溫C-N偶聯的策略將可能用于解決偶聯化學中長期存在的其他挑戰性問題。低溫C-N偶聯反應的難點在于催化反應基元步驟間的內在矛盾，這也是金屬催化偶聯化學的共同瓶頸。一般而言，富電配體需要有足夠小的位阻去促進氧化加成和轉金屬過程 (尤其是在大位阻底物的情況下)，而大位阻的配體有利金屬與配體的單配位和還原消除過程，這種矛盾的存在導致傳統的剛性配體難于同時滿足要求。另外，由于缺乏能同時控制活性和選擇性的配體，用于合成手性胺類化合物的不對稱C-N偶聯反應鮮有報道。綜上，發展新配體和新策略來同時促進C-N偶聯反應的三個基元步驟，實現對映選擇性的高效控制具有重要的研究意義。 　  

　　施世良團隊一直致力于發展新型優勢手性氮雜環卡賓配體，報道了ANIPE和SIPE系列新型大位阻靈活C₂對稱手性NHC配體 (專利號: WO 2019/096209 A1)，并應用于銅催化1-烯烴不對稱氫硼化反應(Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 1376)、鎳催化烯烴氫芳基化反應 (氫吡啶化：J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 5628; 氫多氟芳基化：Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 131, 13567; 氫吡啶酮化：Adv. Synth. Catal. 2020, 362, 1125)以及醇和炔烴的氫轉移途徑碳碳成鍵反應 (ACS Catal. 2019, 9, 1; Chin. J. Chem. 2020, 38, 1035)。他們實現了首例高對映選擇性的金屬卡賓催化的不對稱Suzuki偶聯反應 (J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 14938)、鎳卡賓催化的酮和芳基硼酸酯的快速不對稱加成反應 (Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 5262)以及醛的不對稱芳基化和烯基化反應 (CCS Chem. 2021, 10.31635/ccschem.021.202101001)。  

　　在本研究中，他們利用ANIPE配體的強給電和大位阻特點分別促進氧化加成和還原消除，通過配體上手性苯胺片段的多處單鍵旋轉帶來的配體靈活性滿足了催化反應不同階段的不同位阻需求，實現配體與反應底物的動態契合，達到三個基元步驟的有利平衡，首次實現了低溫Csp²-N偶聯反應。另外，配體的C₂對稱性和動態契合帶來了優秀的對映選擇性控制，實現了高效的動力學拆分，選擇性因子S最高超過300。同時，該研究合作者浙江大學洪鑫課題組通過理論計算，對配體的動態契合過程、反應的高效性與對映選擇性控制進行了驗證、支持和深入解釋。 

圖1 低溫鎳催化不對稱碳氮偶聯反應 

　　 上述研究得到國家自然科學基金委、中國科學院、上海有機所以及金屬有機化學國家重點實驗室的大力資助。