中科院天然產物有機合成化學重點實驗室何智濤課題組致力于新穎有機合成方法的發展、生物活性分子合成及新藥開發等領域。近期，該課題組在J. Am. Chem. Soc.上在線發表了題為“Stereodivergent Synthesis of Tertiary Fluoride-Tethered Allenes via Copper and Palladium Dual Catalysis”的研究論文（https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c03157）。該工作突破了傳統局限于含多點手性中心的片段的立體發散性合成思路，通過利用Cu/Pd雙金屬催化共軛烯炔的非對映選擇性的氫官能團化策略，實現了一系列兼具點手性和軸手性的片段的立體發散性合成。進一步基于立體發散性合成思路，再次將聯烯產物轉化得到所有四個氟代氫化呋喃環骨架，驗證了該合成方法的可能應用價值。

　　手性對于藥物分子的活性往往具有極大的影響。因此，發展新的合成方法實現同時具有多個手性中心片段的全部立體異構體的獲取是一個具有重要科學研究價值的領域和難題。而雙催化體系的協同控制策略已被證明是一種簡單有效的解決思路。目前，已報道的利用雙催化的協同控制策略來進行化合物的立體發散性合成，都是集中于含有點手性中心片段的構建。而對于含有其它手性類型的骨架的立體發散性合成尚未有探索，以及相關的合成應用亦未見報道。另一方面，聯烯是一類具有1,2-累積烯烴結構的化合物。由于聯烯獨特的結構，其在有機合成，藥物化學和材料化學等方面的應用都非常廣泛。因此發展簡單高效的合成軸手性聯烯的方法是化學家們一直所追求的目標。此外，全取代的含氟手性中心的構建在新藥開發或生物活性分子的制備及評價中占有重要地位，但其構建往往是一類非常具有挑戰性的難點。因此，發展高效的不對稱催化的方法來構建叔氟手性中心，也是亟待解決的科學問題。

　　何智濤團隊以α-氟代酯和共軛烯炔作為原料，通過手性銅催化劑來選擇性地控制親核試劑α-氟代酯的立體構型，同時利用鈀催化共軛烯炔的不對稱氫金屬化獲得親電性烯丙基鈀物種，緊接著發生二者的立體選擇性偶聯，從而可以合成同時具備中心手性和軸手性的骨架片段。該方法可以在溫和的條件下構建出一系列含有三級氟立體中心的手性聯烯骨架，對映選擇性一般都高達99%以上。通過改變兩種手性催化劑的絕對構型，可以方便地制備出產物所有的四個立體異構體，均能獲得優異的產率和選擇性。此外，利用“軸到點的手性轉移”策略，上述反應產物能夠方便地轉化得到氟代的氫化呋喃環片段，而其也存于很多的生物活性分子的骨架結構中，比如抗HCV病毒藥物索非布韋。特別是，從四個手性聯烯產物出發，可以構建出所有對應的四個氟代氫化呋喃環骨架，從而實現立體發散性的“軸到點的手性轉移”，體現出該方法的應用潛力。

圖 合成策略設計及反應轉化應用

　　上述工作主要由博士研究生楊少倩和科研助理王逸凡完成。該研究得到了林國強院士課題組的大力支持。感謝國家自然科學基金委、上海市科委、中科院、上海有機所以及天然產物有機合成化學重點實驗室的資助。